本文作者为：医院医院足月NICU孔祥永韩涛杨常栓洪小杨柴妍楠封志纯，本文已发表在《儿科学大查房》上。
摘要
新生儿持续肺动脉高压（persistentpulmonaryhypertensionofthenewborn，PPHN）是指多种病因引起出生后肺血管阻力持续升高，肺动脉压超过体循环动脉压，进而导致动脉导管水平和（或）卵圆孔水平右往左血液分流发生。PPHN患儿会出现严重低氧血症、青紫等临床症状。在活产新生儿中，PPHN的发病率为0.1%~0.6%，致死率高达10%~20%。PPHN多见于足月儿或过期产儿，胎粪吸入综合征、重度窒息和重度呼吸窘迫综合征（RDS）常并发PPHN。对于PPHN患儿，应给予严密监护，且治疗应以降低肺血管阻力（PVR）为主。多普勒超声心动图的广泛应用使得PPHN得以早期诊断，新的机械通气策略、一氧化氮（NO）吸入、西地那非、米力农和体外膜肺氧合（ECMO）等治疗措施亦获得进展，这些使得PPHN的致死率明显下降，患者远期预后明显改善。
新生儿持续肺动脉高压；一氧化氮吸入治疗；机械通气；体外膜肺氧合
1.病例介绍
1.1病例1
患儿女，出生后4h，主因“窒息复苏后呼吸困难4h”入院。
患儿系第1胎第1产，胎龄40+2周，因“宫内窘迫（羊水型）”行剖宫产助娩，羊水Ⅲ度污染，血性，脐带绕颈2周，否认胎盘异常，出生体重g，阿普加评分1min6分（肤色、呼吸、反射、肌张力各扣1分）。出生后立即予气管导管下清理呼吸道，吸出胎粪样物质1mL，经气管内插管气囊加压给氧后，阿普加评分5~10min均为10分，有自主呼吸，遂拔出气管导管，予头罩吸氧。患儿头罩吸氧下出现口周及四肢末梢发绀，呼吸浅快，伴有呻吟，吸气三凹征，经皮血氧饱和度为60%~70%，再次给予气管内插管清理呼吸道，气管内吸出2mL血性物质，气囊加压给氧下血氧仍为85%左右，遂在气管内插管气囊加压给氧下转入我院。患儿母亲妊娠年龄32岁，血型B型RH（+），妊娠20周时被发现血糖升高，被诊断为妊娠期糖尿病，自诉饮食控制效果良好，否认妊娠期其他异常疾病史。
入院查体：体温36.6℃，脉搏次/min，呼吸频率（RR）40次/min（机械通气下），血压96/51mmHg（1mmHg=0.kPa），身长55cm，头围32cm，体重g。精神反应差，弹足底后可见四肢蜷缩，全身皮肤青紫，头颅无畸形，前囟1.5cm×1.5cm，张力不高，双侧瞳孔对光反射灵敏，无鼻翼煽动，口周青紫，颈软，气管居中，胸廓对称，两侧肋间隙对称，可见吸气性三凹征，双肺呼吸音粗，可闻及支气管送气音及湿性啰音，心率次/min，律齐，心音低钝，各瓣膜听诊区未闻及杂音，腹软，肝右肋缘下1.0cm，质软边锐，脾未触及，肠鸣音正常，外生殖器未见异常。四肢活动少，肌张力低下，握持、拥抱、吮吸及觅食反射均未引出。
入院诊断：新生儿胎粪吸入综合征；新生儿窒息；肺出血；呼吸衰竭。
1.2病例2
患儿男，出生后5h，主因“呼吸急促伴呻吟5h”入院。
患儿系第4胎第2产，胎龄38+6周，因其母亲“疤痕子宫”行剖宫产助娩，阿普加评分1min10分，5~10min9分（肤色扣1分），出生体重g，否认羊水、脐带、胎盘异常。患儿出生后即出现呼吸急促和呻吟，给予吸氧后无明显缓解，为进一步治疗在面罩吸氧下转入我院。患儿母亲妊娠年龄31岁，血型A型RH（+），妊娠期出现甲状腺功能减低，控制不佳，妊娠晚期患阴道炎，冲洗治疗未愈。否认其他妊娠期疾病史。
入院查体：体温37.1℃，脉搏次/min，RR75次/min，血压75/58mmHg，身长49cm，头围36cm，体重g。精神反应差，颜面及四肢末梢青紫，前囟1.0cm×1.0cm，张力不高，瞳孔对光反射灵敏，有鼻翼煽动，鼻腔未见异常分泌物；胸廓对称，肋间隙两侧对称，呼吸急促，有明显三凹征，双肺呼吸音粗，可闻及少许湿啰音，心率次/min，律齐，心音有力，各瓣膜听诊区未闻及杂音，腹部饱满，触软，肝右肋缘下1.0cm，质软边锐，脾未触及，肠鸣音4次/min，脐部干结，外生殖器未见异常，四肢可自主活动，肌张力稍低，握持、拥抱反射引出弱，觅食、吮吸反射未引出。
入院诊断：新生儿肺炎；新生儿呼吸窘迫综合征（RDS）；肺出血；巨大儿。
2.诊疗经过
2.1病例1的诊疗经过
入院后再次给予清理呼吸道，呼吸机辅助呼吸[高频振荡模式：平均气道压（MAP）15cmH2O（1cmH2O=0.kPa），振幅29，频率，吸入氧浓度（FiO2）60%]。予亚胺培南/西司他丁钠、青霉素钠以及甲硝唑联合抗感染，小剂量肝素防治弥散性血管内凝血（DIC），维生素K1防治出血，多巴胺联合多巴酚丁胺改善微循环。急查血气：酸碱度（pH）7.24，动脉血二氧化碳分压（PaCO2）41mmHg，动脉血氧分压（PaO2）35mmHg，碳酸氢盐（HCO3-）17.6mmol/L，碱剩余（BE）-9.4mmol/L，血钠（Na+）mmol/L，血钾（K+）4.3mmol/L，血钙（Ca2+）1.31mmol/L，血乳酸（Lac）7.3mmol/L，提示存在低氧血症、代谢性酸中*和高乳酸血症，立即给予上调呼吸机参数（高频振荡模式：MAP17cmH2O，振幅29，频率，FiO%）以及纠酸、扩容等处理，经皮血氧饱和度可维持在85%以上。入院1h后经气管导管滴入牛肺表面活性剂mg，血氧状态稍改善。急查血常规：白细胞（WBC）29.85×/L，中性粒细胞比例（N%）69.3%，淋巴细胞比例（L%）29.4%，血小板（PLT）×/L，血红蛋白（Hb）g/L，C反应蛋白（CRP）1.0mg/L，提示白细胞计数偏高，结合患儿存在羊水Ⅲ度污染，考虑存在宫内感染可能。胸部X线摄影检查示：两肺透过度减低，双肺纹理增多，可见点片状、颗粒状模糊影，支持胎粪吸入综合征的诊断（见图1）。心脏超声提示：①卵圆孔未闭；②动脉导管未闭（左向右分流）；③左心室收缩功能正常。根据心脏超声结果，可排除青紫型先天性心脏病。
入院后17h，患儿出现全身皮肤苍白，四肢末梢凉，毛细血管充盈时间大于3s，吸气性三凹征加重，心音低钝，经皮血氧饱和度降至40%。查血气：pH7.19，PaOmmHg，PaCOmmHg，HCO3-23.3mmol/L，BE-4.9mmol/L，Na+mmol/L，K+3.4mmol/L，Ca2+0.71mmol/L，Lac7.0mmol/L。心脏超声复查结果提示：①卵圆孔未闭（可见右向左分流）；②肺动脉高压（压差31mmHg）；③未见动脉导管开放；④左心室收缩功能正常。即给予一氧化氮（NO）吸入治疗，吸入浓度20ppm，并给与米力农注射液改善肺循环，西地那非口服降低肺动脉压，以及持续静滴咪达唑仑注射液镇静。同时再次经气管导管滴入牛肺表面活性剂mg，调节呼吸机参数（高频振荡模式：MAP20cmH2O，振幅33，频率，FiO2%），但经皮血氧饱和度在80%上下波动，立即修改呼吸机参数[A-C模式：吸气峰压（PIP）32cmH2O，呼气终末正压（PEEP）5cmH2O，频率40，FiO2%]，血氧饱和度可维持在90%以上。复查血常规：WBC11.16×/L，N%85.1%，N%9.6%，PLT×/L，Hbg/L，CRP1.0mg/L，提示L%偏高，患儿对呼吸机参数要求仍较高，考虑抗感染治疗效果不佳，立即升级万古霉素抗感染，停用青霉素。因FiO2下调不理想，立即第3次给予牛肺表面活性剂mg进行治疗。此后对患儿持续监测血气，未见内环境紊乱，心脏超声示肺动脉压较前稍有下降，胸部X线摄影检查示颗粒状模糊影明显减少（见图2）。双份血培养结果均为阴性。经上述治疗后，患儿病情逐渐趋于稳定，其中，吸入性NO治疗共8d，呼吸机治疗共11d。于出生后21d，头颅磁共振成像检查未见明显异常。住院治疗25d后，患儿痊愈出院。
2.2病例2的诊疗经过
入院后患儿呼吸困难明显，伴全身皮肤青紫，在头罩吸氧下经皮血氧饱和度波动在70%~80%之间。立即给予气管内插管，清理呼吸道，吸出少量新鲜血性痰液。考虑存在肺出血，给予呼吸机辅助呼吸（高频震荡模式：MAP16cmH2O，振幅32，频率，FiO%），并经气管导管滴入猪肺磷脂注射液mg。经上述处理后，经皮血氧饱和度可维持在90%以上；血气分析示：pH7.30，PaOmmHg，PaCOmmHg，HCO3-20.9mmol/L，BE-5.4mmol/L，Na+mmol/L，K+5.5mmol/L，Ca2+1.22mmol/L，Lac5.6mmol/L。根据血气检查结果给予生理盐水（10mL/kg）扩容，下调FiO2至40%。急查血常规：WBC24.16×/L，N%58%，杆状粒细胞比例6.0%，L%25.0%，PLT×/L，Hbg/L，CRP1.0mg/L，提示WBC计数稍高；胸部X线摄影检查示：胸廓对称，双肺纹理增多、模糊，可见点片状模糊影，结合临床表现，新生儿肺炎诊断成立（见图3）；给予哌拉西林/他唑巴坦抗感染治疗，以及静注人免疫球蛋白支持治疗。
入院后4h（出生后9h），患儿在呼吸机支持下出现经皮血氧饱和度下降至70%，提高呼吸机参数（上调FiO2至%），改善不明显。心脏超声检查提示：①卵圆孔未闭；②动脉导管未闭（右向左分流，导管3.2mm）；③肺动脉高压（60mmHg）；④左心室收缩功能未见异常。心脏超声检查结果提示：存在肺动脉高压，可排除青紫型先天性心脏病；立即给予呼吸机辅助呼吸合并NO吸入治疗，NO的初始治疗浓度为20ppm，患儿经皮血氧饱和度可维持在90%以上。复查血常规：WBC9.62×/L，N%49%，L%39.2%，PLT98×/L，Hbg/L，CRP1.0mg/L，提示PLT降低；凝血功能：凝血酶原时间14s，活化部分凝血活酶时间75.6s，D-二聚体1.mg/L，凝血酶原活动度64%，国际标准化比值（INR）1.27；给予补充新鲜冰冻血浆，小剂量肝素预防DIC治疗，并调整抗生素为亚胺培南/西司他丁钠抗感染。
但患儿入院6h（出生后11h）后再次出现血氧饱和度下降，呼吸困难加重，考虑存在新生儿持续肺动脉高压，再先后分两次给予猪肺磷脂注射液（每次mg）替代治疗，以改善肺顺应性，降低肺动脉压。但患儿仅呈现一过性好转，维持约20min后，血氧饱和度再次下降至60%~70%之间，氧和指数为50。考虑患儿存在严重肺动脉高压，给予高频振荡通气、NO吸入及肺表面活性剂等综合治疗，效果不佳。在与患儿家属沟通并获得其同意后，进行体外膜肺氧合（ECMO）治疗。在患儿入院后9h（出生后14h）给予ECMO安装术，行颈内静脉和颈内动脉置管，进而行ECMO治疗，术中胸部X线摄影检查示，肺部仍可见点片状模糊影和支气管充气征（见图4）。ECMO及呼吸机治疗后，患儿的心肺功能逐渐改善，结合抗感染、补液、输血等对症支持治疗，3d后撤ECOM及呼吸机。共住院15d后，患儿痊愈出院。
3.病例分析
新生儿持续肺动脉高压（persistentpulmonaryhypertensionofthenewborn，PPHN）是指多种病因引起出生后肺血管阻力持续升高，肺动脉压超过体循环动脉压，致使“胎儿型”循环过渡至正常“成人型”循环发生障碍，进而导致动脉导管水平和（或）卵圆孔水平右往左血液分流发生。PPHN患者会出现严重低氧血症等症状。该病在活产新生儿中发病率约为0.1%~0.6%，致死率高达10%~20%，临床多见于足月儿或过期产儿，是威胁新生儿生命的危重症之一[1]。据研究报告，超氧化物生成增多、磷酸二酯酶-5（PDE-5）活性增加、尿苷酸环化酶功能受损、血管内皮生长因子（VEGF）信号通路受损、外源性内皮素-1（ET-1）增加和前列环素（PGI2）减少在PPHN的发病中发挥较重要作用[2,3]。PPHN发病期间，持续存在卵圆孔和（或）动脉导管水平的右往左血液分流，这可引发低氧血症和酸中*，进而导致肺阻力血管进一步收缩，肺动脉压进行性增高，如此“恶性循环”，致使右往左的血液分流增加，低氧血症和酸中*加重，如果未及时救治，则患儿可发生难治性的呼吸衰竭甚至死亡，存活者也可能存在较高的远期神经发育损伤风险[4,5]。
可根据临床表现、体格检查及辅助检查作出PPHN诊断。这里强调，在适当通气的情况下，新生儿在早期仍出现严重青紫、低氧血症、胸部X线摄影检查所示病变与低氧程度不平行，并除外气胸及先天性心脏病时，应考虑PPHN可能。在辅助检查中，心脏超声检查占重要地位，可通过该检查方法排除先天性心脏病的存在，并评估肺动脉压，当肺动脉收缩压≥75%体循环收缩压时，可诊断为肺动脉高压[6]。就本文中2例患儿而言，超声检查均提示存在肺动脉压增高，同时存在卵圆孔和动脉导管水平的血压分流，进而明确PPHN诊断。
对于PPHN，治疗目的为降低肺血管阻力，维持体循环血压，纠正右向左血液分流和改善氧合。目前，临床较常用的治疗措施包括机械通气（常频和高频）、肺表面活性物质（PS）、ECMO和NO吸入治疗等，这些治疗措施大大降低了PPHN的致死率[5,7]。
机械通气：对于PPHN患者，通常需予以机械通气以保证患者氧合，主要通气策略的选择还需根据肺基础疾病。目前