外源性PS治疗新生儿RDS的相关研究
新生儿呼吸窘迫综合征（neonatalrespiratorydistresssyndrome，NRDS），是由于肺表面活性物质（pulmonarysurfactant，PS）不足所致广泛肺泡萎陷和肺顺应性降低，主要表现为吸气性三凹征、青紫、呼气性呻吟及进行性呼吸困难等，严重者可致呼吸衰竭。NRDS多发于早产儿，是导致新生儿死亡的常见病因。外源性PS治疗NRDS可以降低肺表面张力，维持肺泡稳定，改善肺气体交换功能，从而改善预后。虽然，目前临床已广泛应用PS治疗NRDS，疗效显著且肯定。但是，关于给药剂量、时机、方式，以及根据不同给药方式的优势与缺陷合理选择适应证等临床方法学领域，观点似仍未完全统一，或存一定争议。
一、PS剂型及剂量
1.PS剂型外源性PS制剂主要分为两类，天然动物源性PS和人工合成PS。国外一项meta分析显示，动物源性PS与合成PS相比，前者在降低新生儿死亡率、支气管肺发育不良发生率、气胸等方面效果优于后者。目前国内外应用比较广泛的主要是天然动物源性PS。天然动物源性PS主要来源于猪或牛。我国常见剂型包括固尔苏（猪PS）和珂立苏（牛PS）。近期国内大样本随机对照研究显示，分别采用固尔苏和珂立苏治疗NRDS，在氧和功能改善、用氧时间、住院时间、并发症发生率及病死率等方面，均无显著差异。
2.PS剂量目前普遍认为，在一定剂量范围内，大剂量PS治疗NRDS的效果优于小剂量，但超过一定剂量，可导致药物浪费，并增加药物相关不良反应。然而，目前关于最佳剂量的结论尚未统一，是临床研究的重点之一。研究显示，固尔苏mg/kg与mg/kg相比，前者可以显著减少使用呼吸机时间、降低并发症发生率；但mg/kg与mg/kg相比，用药后血氧饱和度（SaO2）、吸入氧浓度（FiO2）、动脉血氧分压（PaO2）、氧合指数（OI）、动脉/肺泡氧分压比值（a/APO2）变化无显著差异，且后者肺出血概率增加，故推荐固尔苏mg/kg为最佳剂量。波兰的研究显示，猪PS剂量mg/kg（～mg/kg）较mg/kg，需予2剂以上PS治疗的比例显著减少。此外，国内大样本随机对照研究显示，珂立苏大剂量（70mg/kg）相比小剂量（40mg/kg），其机械通气时间、应用PS次数、氧疗时间均显著下降。故推荐珂立苏70mg/kg为最佳剂量。我国最新早产儿RDS早期防治专家共识推荐：根据临床表现和所选择PS的种类使用合适的剂量，建议剂量为70～mg/kg。版欧洲NRDS防治共识指南推荐：首剂mg/kg猪PS治疗NRDS的效果优于mg/kg猪PS或牛PS。
二、治疗时机
1.早期预防性用药早期预防性用药是指对存在发生NRDS高危因素的早产儿，在其未出现明显的症状之前早期给予PS治疗，一般在出生后10～30min内进行，也有报道将时间界定为生后2h以内。既往普遍认为，对超早早产儿（出生胎龄＜28周）给予肺表面活性物质预防可以提高存活率。但是随着产前糖皮质激素及生后经鼻持续气道正压通气（NCPAP）的普及应用，对预防性应用PS的指征和地位出现了新的争议。研究显示，在NCPAP基础上，早期预防性PS与选择性PS治疗相比，前者不但未能显著改善预后，且存在一定程度的肺损伤潜在风险，甚至可能增加病死率。但是，韩国一项大样本研究结果显示，对于胎龄＜30周或出生体质量＜1g的新生儿，早期预防性用药与延迟抢救性用药相比，可显著降低病死率及并发症（肺气肿、动脉导管未闭、支气管肺发育不良等）发生率。
2.延迟抢救性给药 延迟抢救性给药是指在早产儿出现RDS症状时予PS治疗。多主张早期用药，但精确的最佳给药时机尚无定论。研究显示，在机械通气下，不同时间段使用猪PS治疗NRDS均可取得显著疗效，但出生6h内用药患儿血气改善更为显著、并发症发生率更低。对比不同时间段（发病＜2h，2～4h，＞4h）PS治疗NRDS结果显示，在发病2～4h应用效果最佳，其3d内需机械通气率及支气管肺发育不良发病率最低。
3.晚期给药晚期给药是指对出生1周后仍需要进行机械通气的早产儿予PS治疗。将胎龄＜33周、生后14天仍需机械通气的早产儿作为研究对象，随机双盲给予PS或空气治疗，结果显示，PS组生后1年内发生呼吸道疾病的概率更低。目前关于晚期给药的相关报道较少，有待更多研究进一步探讨。
综合近年来国内外研究结果，目前多主张早产儿先使用CPAP，如出现NRDS症状，则提倡早期选择性使用PS；对于需气管插管的早产儿，应早期预防性给药。
三、PS给药方式利弊与选择
1.气管插管PS滴入法临床上传统的方法是气管插管滴入PS，联合呼吸机辅助通气治疗。但该方法可能引起呼吸机相关性肺炎、慢性肺疾病等并发症，目前已被气管插管-使用PS-拔管NCPAP（Intubation-Surfactant-Extubation，
INSURE）技术广泛取代。大量研究显示，INSURE技术较传统给药方式更安全有效，其呼吸机相关性肺炎、颅内出血、气漏、氧疗时间显著低于传统给药方式。但该方法也仍存在缺陷：①需要气管插管；②需要短暂的正压通气；③存在间断通气及供氧过程；④给药过程中可能发生药物溢出；⑤需要重复开放气道。既可能导致血流动力学不稳定，引起组织缺氧、心动过缓、血压波动、颅内压增加等，并可触发呼吸系统或者机体的免疫应答反应；也可能造成剂量不足，或增加感染风险
2.改良气管内PS滴入法改良气管内PS滴入法是在复苏气囊加压给氧条件下，用无菌注射器抽取PS后接上细头皮针，在接近口腔处，将药物缓慢滴入，然后继续气囊加压供氧1～2分钟后将针头拔出。与传统气管插管给药相比，该给药方式操作简单，注药过程平缓，无需停止通气及供氧，并避免重复开放气道。研究显示，改良气管内PS滴入平均操作时间较气管插管给药更少，且滴药过程中管口溢药率、脉搏氧饱和度下降率及呼吸机相关性肺炎发病率也更低，是一种更快捷、方便、安全、经济、有效的给药方法。
3.微创注入PS（LISA）微创注入PS（lessinvasivesurfactantadministration，LISA）是在NCPAP辅助通气条件下，用无菌注射器吸取PS后与细导管连接，借助喉镜暴露声门位置，配合患儿的自主呼吸，借助手术钳将导管插入至标记位置，固定导管，退出喉镜，闭合患儿口腔，在30～秒内缓慢分次少量注入PS。较INSURE技术，其无需进行气管插管及皮囊正压通气。近年大量研究显示，与INSURE技术给药相比，LISA可以降低机械通气需求，减少婴儿死亡、支气管肺发育不良等不良结局的发生，降低气胸、3或4级脑室内出血严重不良反应的发生率。但也有部分研究显示，LISA给药较INSURE技术，其出现药物反流、药物单侧沉积、患儿需气管插管行机械辅助通气的概率增加。另一方面，该技术需对临床医师进行培训以保证操作正确；需使用喉镜，这一过程仍具有创伤性。总体而言，LISA具有临床可行性及有效性，可考虑应用于具有自主呼吸的患儿；但其安全性及优越性方面结论尚未完全统一，需大量临床试验进一步验证，故目前尚未作为常规推荐。
4.经喉面罩给药（laryngealmaskairway，LMA）LMA由以下几部分组成：复苏装置近端与一大口径管相连，远端连接一带孔杯罩，该杯罩边缘呈袖口状，可对其进行充气，以此保证装置与喉管之间的密闭性。操作如下：将LMA放置于喉部，确定正确放置后，对杯罩袖口给予2～3ml的充气，再通过导管分2～4次注入PS。研究显示，LMA与INSURE技术相比，其短期临床结局（氧合改善、病死率、气胸、支气管肺发育不良等）并无显著差异，且具有操作简单、耐受性强、无需气管插管、无需镇静等优势。但LMA也有其局限性，由于喉面罩体积相对较大，不适用于极低体质量早产儿。LMA具有临床应用前景，尤其可考虑应用于资源相对匮乏、技术相对落后地区，但由于相关研究报道较少，其临床应用价值及安全性方面需大量研究进一步验证。
5.雾化吸入雾化吸入PS是一种无创的PS给药方式，操作简单。研究显示，雾化吸入PS在改善肺部气体交换状态及肺动力学等方面较INSURE技术给药无显著差异，且它对肺的损伤更小，脑血流动力学更稳定，因此使用雾化吸入PS治疗NRDS具有较大的临床优势。但由于早产儿肺顺应性差、容积小、呼吸频率快等特点，使得药物不容易发挥作用；另外PS常沉积在主气管及支气管中，药物损失较大，而病变部位则不一定能达到治疗浓度。因此，目前雾化吸入PS仍处于研究阶段。
综上所述，鉴于外源性PS对于治疗NRDS意义重大，随着研究不断进展，目前已达成共识：首先推荐使用动物源性PS；首剂mg/kg猪PS的疗效优于mg/kg猪PS或牛PS；早产儿先使用CPAP，如出现RDS症状需早期选择性使用PS，推荐使用INSURE技术。INSURE技术临床应用已较为成熟，且效果显著，而改良气管内滴入法、LISA、LMA、雾化吸入等微创或无创给药方式也各有优势，可根据患儿具体情况酌情选择应用。未来国内外研究的重点是，积极研发新型PS制剂，细化最佳给药剂量及给药时机，进一步完善微创或无创给药技术，开展多中心临床研究，以完善PS治疗方案，不断改善NRDS近远期疗效。
资料来源：
钱文亚综述，谢晓恬审校．外源性肺表面活性物质治疗新生儿呼吸窘迫综合征研究进展．临床儿科杂志，，36（6）：-．
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